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Jul 27, 2023

TDP

Neurodegeneración molecular volumen 18, número de artículo: 57 (2023) Cita este artículo 1281 Accesos 26 Detalles de Altmetric Metrics Se han designado inclusiones de la proteína de unión al ADN TAR de 43 kDa (TDP-43)

Neurodegeneración molecular volumen 18, número de artículo: 57 (2023) Citar este artículo

1281 Accesos

26 altmétrica

Detalles de métricas

Las inclusiones de la proteína de unión al ADN TAR de 43 kDa (TDP-43) se han denominado encefalopatía TDP-43 relacionada con la edad (LATE) de predominio límbico, con o sin coexistencia de la enfermedad de Alzheimer (EA). Aproximadamente, entre el 30% y el 70% de los casos de EA presentan proteinopatía TDP-43 (AD-TDP) y una mayor gravedad de la enfermedad en comparación con los pacientes con EA sin patología TDP-43. Sin embargo, aún no está claro hasta qué punto la disfunción del TDP-43 está implicada en la patogénesis de la EA.

Para investigar si la disfunción de TDP-43 es una característica destacada en los casos de AD-TDP, evaluamos si los exones crípticos no conservados, que sirven como marcador de disfunción de TDP-43 en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la degeneración del lóbulo frontotemporal (FTLD- TDP), se acumulan en los cerebros AD-TDP. Evaluamos una cohorte de 192 cerebros post mortem de tres regiones cerebrales diferentes: amígdala, hipocampo y corteza frontal. Después de la extracción de ARN y proteínas, se realizaron qRT-PCR e inmunoensayos para cuantificar la acumulación de objetivos de ARN crípticos y la patología de TDP-43 fosforilada, respectivamente.

Detectamos la acumulación de ARN crípticos o skiptic mal empalmados de STMN2, KCNQ2, UNC13A, CAMK2B y SYT7 en la amígdala y el hipocampo de los casos de AD-TDP. La distribución topográfica de la acumulación de ARN críptico imitó la del TDP-43 fosforilado, independientemente de la clasificación del subtipo de TDP-43. Además, los ARN crípticos discriminaron eficientemente los casos de AD-TDP de los controles.

En general, nuestros resultados indican que los ARN crípticos pueden representar un nuevo objetivo terapéutico y de diagnóstico intrigante en la EA, y que los métodos destinados a detectar y medir estas especies en los biofluidos de los pacientes podrían usarse como una herramienta confiable para evaluar la patología del TDP-43 en la EA. Nuestro trabajo también plantea la posibilidad de que la disfunción de TDP-43 y los cambios relacionados en el empalme críptico puedan representar un mecanismo molecular común compartido entre AD-TDP y FTLD-TDP.

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más común de demencia en todo el mundo y muestra un inicio insidioso con una progresión gradual de pérdida de memoria y deterioro cognitivo. Los mecanismos neuropatológicos de la EA están relacionados con anomalías en las proteínas β-amiloide y tau, que se agregan en placas neuríticas y ovillos neurofibrilares (NFT), respectivamente [1]. Aproximadamente, entre el 30% y el 70% de los pacientes con EA también se ven afectados por la proteinopatía de la proteína de unión al ADN TAR de 43 kDa (TDP-43) [2,3,4,5,6,7,8]. De hecho, la patología TDP-43 se puede encontrar en cerebros que envejecen, lo que se ha denominado encefalopatía TDP-43 relacionada con la edad (LATE) con predominio límbico, y puede ser concomitante con cambios neuropatológicos de la EA [9,10,11]. TDP-43 es una proteína de unión a ARN fuertemente vinculada a la mayoría de los casos de esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y aproximadamente al 50% de los casos de degeneración del lóbulo frontotemporal (FTLD-TDP) [12, 13]. Los casos de EA afectados por la proteinopatía TDP-43 (AD-TDP) se presentan con una mayor gravedad de la enfermedad caracterizada por peor memoria y mayor atrofia del hipocampo en comparación con los pacientes con EA sin patología TDP-43 [14,15,16]. Actualmente, existe una falta de comprensión de los mecanismos subyacentes a la neurodegeneración asociada a TDP-43 en la patogénesis de la EA.

TDP-43 es una proteína nuclear que desempeña funciones en el mantenimiento de la homeostasis del ARN [17,18,19]. En las proteinopatías por TDP-43, el TDP-43 se vuelve insoluble y se agrega en el núcleo o se localiza incorrectamente en el citoplasma y forma inclusiones allí, lo que en última instancia conduce a una pérdida de su función nuclear [12, 13, 20]. El patrón molecular del depósito de TDP-43 se ha utilizado para establecer un esquema de estadificación para AD-TDP [21,22,23]: la amígdala se ve afectada en las primeras etapas, seguidas de la progresión hacia las regiones del hipocampo. En los casos más graves y avanzados, también se pueden detectar inclusiones de TDP-43 en la corteza frontal. Por el contrario, en los casos de FTLD-TDP, las inclusiones positivas de TDP-43 se detectan inicialmente en la amígdala, pero progresan a través de la corteza frontal medial, el hipocampo y, en etapas posteriores, se extienden hacia la corteza motora, la médula espinal y el lóbulo occipital [24]. . Además, la deposición del patrón histopatológico de TDP-43 es heterogénea y se ha utilizado para clasificar los casos de TDP-43 en diferentes subtipos. En aproximadamente el 54% de los casos de AD-TDP, las inclusiones de TDP-43 se asemejan a los agregados descritos en los casos de FTLD-TDP tipo A, que se caracterizan por inclusiones neuronales citoplásmicas e intranucleares, neuritas distróficas y están más ampliamente distribuidos (AD-TDP tipo α ) [25, 26]. En el 46% restante de los casos de AD-TDP, las inclusiones de TDP-43 van acompañadas de TDP-43 asociado con NFT, que se ha denominado AD-TDP tipo β [25, 26]. Sin embargo, aunque AD-TDP y FTLD-TDP se clasifican según presentaciones neuropatológicas y clínicas distintas, la disfunción de TDP-43 en ambos trastornos sugiere que tienen un mecanismo molecular común.

El papel de TDP-43 como represor de empalme ha recibido recientemente mayor atención a la luz del descubrimiento de que la pérdida de la función de TDP-43 conduce a la inclusión de exones crípticos no conservados en casos de ELA/FTLD-TDP y EA [19, 27, 28,29,30,31,32,33,34]. Los dos ARN crípticos más estudiados son las variantes de transcripción críptica de statmina-2 (STMN2) y el homólogo A de unc-13 (UNC13A). STMN2 es una fosfoproteína asociada a microtúbulos implicada en la transducción de señales y el crecimiento neuronal [31, 32, 35], y con funciones en el mantenimiento de las uniones neuromusculares [36,37,38,39]. Mientras que UNC13A, un gen que alberga variantes de riesgo relacionadas con ELA y FTD, codifica una proteína implicada en la liberación de neurotransmisores [29, 30]. Ambas especies crípticas se acumulan en la corteza frontal de los casos de FTLD-TDP y se asocian con la carga de TDP-43 fosforilada (pTDP-43). Además, también se asocian con una edad más temprana de aparición de la enfermedad y una supervivencia más corta [29, 35]. El destino de los diferentes ARN crípticos varía: algunas especies, incluidas las formas crípticas de STMN2 y UNC13A, incorporan codones de parada prematuros, lo que provoca su rápida degradación sin sufrir traducción. Por el contrario, otros ARN crípticos se traducen eficazmente y se han detectado nuevos péptidos en neuronas y líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes con ELA con o sin demencia frontotemporal (DFT) [34, 40], que potencialmente sirven como marcadores de disfunción de TDP-43. . Independientemente de si el ARN críptico puede conducir a una variante truncada o no, la acumulación de ARN críptico da como resultado una regulación negativa de las correspondientes variantes de ARN y proteínas de longitud completa, muchas de las cuales tienen funciones importantes en el mantenimiento de las funciones neuronales [29,30,31, 32, 35, 41]. Rescatar estos eventos de empalme incorrecto puede presentar un enfoque novedoso para mitigar la neurotoxicidad relacionada con TDP-43 [32, 42]. Por lo tanto, la acumulación de ARN críptico debido a la disfunción de TDP-43 puede tener potencial no solo como biomarcador para estratificar a los pacientes con y sin patología de TDP-43, sino que también puede tener importantes implicaciones terapéuticas para las proteinopatías de TDP-43.

Aunque se han informado sistemáticamente transcripciones crípticas aberrantes en casos de ELA/FTLD-TDP, se desconocía el grado en que estos ARN se acumulan en otras proteinopatías TDP-43 como la EA. Por lo tanto, nuestro objetivo fue investigar si los ARN crípticos detectados en FTLD-TDP también se acumulan en AD-TDP en tres regiones del cerebro afectadas de manera diferencial por el depósito de TDP-43 (amígdala, hipocampo y corteza frontal) [21,22,23]. En comparación con los controles cognitivamente normales y los casos de EA sin patología TDP-43, los casos de AD-TDP acumularon ARN crípticos en las regiones más afectadas por el depósito de TDP-43. De manera similar a lo que se ha observado para FTLD-TDP, algunos ARN crípticos en AD-TDP se asociaron mejor con los niveles de pTDP-43 y discriminaron de los controles negativos de TDP-43. Estos resultados sugieren que diferentes proteinopatías TDP-43 pueden compartir mecanismos patológicos comunes, y las intervenciones dirigidas a TDP-43 y las herramientas de diagnóstico asociadas pueden ser beneficiosas para múltiples afecciones, incluidas AD-TDP y FTLD-TDP.

El Banco de Cerebros de Mayo Clinic Florida proporcionó tejidos cerebrales humanos postmortem de la amígdala, el hipocampo y la corteza frontal. El diagnóstico fue determinado de forma independiente por neurólogos y neuropatólogos capacitados mediante exámenes neurológicos y patológicos, respectivamente. Todos los participantes, o sus familiares más cercanos, dieron su consentimiento informado por escrito y todos los protocolos fueron revisados ​​y aprobados por la Junta de Revisión Institucional y el Comité de Ética de Mayo Clinic. Las muestras se seleccionaron en función del diagnóstico neuropatológico de FTLD-TDP, EA con y sin patología TDP-43 y controles cognitivamente normales. Es de destacar que la presencia/ausencia de cuerpos de Lewy no fue un criterio para la selección de la muestra. Un total de 15 casos de AD-TDP (21%) tenían cuerpos de Lewy en la amígdala, pero ninguno tenía cuerpos de Lewy en el tronco encefálico o la corteza. El tamaño de la cohorte del estudio se determinó según la disponibilidad de muestras para las tres regiones del cerebro, la caracterización del subtipo TDP-43 disponible y se incluyeron en el estudio tanto hombres como mujeres. En la Tabla 1 se describe un resumen de la cohorte del estudio.

La inmunohistoquímica se realizó en secciones de 5 µm de espesor de tejido incluido en parafina y fijado con formalina y montado en portaobjetos de vidrio. Las secciones se desparafinaron y procesaron para fosfo-TDP-43 (pS409/410, monoclonal de ratón, 1:5000; Cosmo Bio, Tokio, Japón) [25] y tioflavina S (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) para Braak. puesta en escena [43] y fase Thal [44], según métodos publicados previamente.

Para determinar los niveles de proteína pTDP-43 y ARN críptico, se diseccionaron de la amígdala, el hipocampo y la corteza frontal entre 50 y 60 mg de tejido humano para extraer proteínas y 40 mg de tejido para extracciones de ARN. Específicamente, la amígdala se cortó de una sección coronal al nivel del uncus, el hipocampo se cortó de una sección coronal al nivel del geniculado lateral y las muestras de la circunvolución frontal media se cortaron del área 9 de Brodmann.

Para medir pTDP-43 de tejidos post mortem, realizamos el fraccionamiento de proteínas como se describió anteriormente [45]. Brevemente, los tejidos se homogeneizaron en 5 volúmenes (p/v) de tampón RIPA frío (Tris-HCl 25 mM [pH 7,6], NaCl 150 mM, desoxicolato de sodio al 1%, Nonidet P-40 al 1%, dodecilsulfato de sodio al 0,1%, y cóctel de inhibidores de proteasa y fosfatasa), se sonicó en hielo y se centrifugó a 100.000 xg durante 30 min a 4 °C. Luego se recogió el sobrenadante como fracción soluble en RIPA. El sedimento se resuspendió en tampón RIPA, se sonicó y se centrifugó nuevamente. Se descartó el sobrenadante y el sedimento restante se disolvió en tampón de urea (Tris-HCl 30 mM [pH 8,5], urea 7 M, tiourea 2 M y CHAPS [(3-[(3-colamidopropil)dimetilamonio]-4%). 1-propanosulfonato]) durante 1 h a temperatura ambiente con agitación continua. Después de la incubación, las muestras se sonicaron y se centrifugaron a 100.000 xg durante 30 min a 22 ° C. El sobrenadante resultante, denominado fracción soluble en urea o insoluble en RIPA, se Las concentraciones de proteínas de las fracciones solubles en urea se determinaron mediante el ensayo de Bradford (ThermoFisher).

La evaluación de pTDP-43 se realizó en la fracción soluble en urea de la amígdala, el hipocampo y la corteza frontal de nuestra cohorte de estudio utilizando un inmunoensayo sándwich Meso Scale Discovery (MSD) [45]. Para la captura se utilizó un anticuerpo policlonal de conejo específico para TDP-43 fosforilado en serinas 409/410 (3 µg/mL, 22309-1-AP, Proteintech), y un anticuerpo TDP-43 C-terminal policlonal de conejo marcado con sulfo (3 µg/ml, 12892-1-AP, Proteintech) para la detección. Todas las muestras se analizaron en pocillos por duplicado y se incluyeron controles en cada placa para tener en cuenta cualquier variabilidad entre placas. Se utilizó la tecnología MSD QUICKPLEX SQ120 para adquirir los valores de respuesta correspondientes a la intensidad de la luz emitida tras la estimulación electroquímica.

El ARN se extrajo utilizando el mini kit RNAeasy Plus (Qiagen) según las instrucciones del fabricante y como se describió anteriormente [35, 45]. Se extrajo ARN de hasta tres cortes y solo se conservaron las extracciones con ARN de alta calidad para los análisis posteriores. La concentración de ARN se determinó utilizando tecnologías Nanodrop (Thermo Fisher) y se utilizó un bioanalizador Agilent 2100 (Agilent Technologies) para evaluar el número de integridad del ARN (RIN). Los valores medios de RIN para todas las muestras fueron> 9 para todas las regiones del cerebro (Tabla S1).

Después de la extracción de ARN, se transcribieron 500 ng de ARN total en ADN complementario (ADNc) utilizando el kit de transcripción de ADNc de alta capacidad (Applied Biosystems) según las instrucciones del fabricante. Luego, se realizó una PCR cuantitativa en tiempo real (qRT-PCR), por triplicado, utilizando SYBR GreenER qPCR SuperMix (Invitrogen) en un sistema de PCR en tiempo real QuantStudio™ 7 Flex (Applied Biosystems). Todas las muestras de la amígdala, el hipocampo y la corteza frontal se evaluaron al mismo tiempo y se incluyeron muestras de control en cada placa para tener en cuenta cualquier variabilidad entre placas. La cuantificación relativa de los ARN crípticos se determinó utilizando el método ΔΔCt y se normalizó con dos controles endógenos, GAPDH y RPLP0. Se utilizaron los siguientes cebadores: STMN2 críptico directo: 5′-GGACTCGGCGAAGACCTTC-3 ′, STMN2 críptico inverso: 5′-GCAGGCTGTCTGTCTCTCTC-3′; skiptic KCNQ2 hacia adelante: 5′-TATGCCCACAGCAAGATCAC-3 ′, skiptic KCNQ2 hacia atrás: 5′-AGACACCGATGAGGGTGAAG; UNC13A críptico adelante: 5′-TGGATGGAGAGATGGAACCT, UNC13A críptico reverso: 5′-GGGCTGTCTCATCGTAGTAAAC; CAMK2B críptico adelante: 5′-CTGCTCCGTGGTCTTAATGAT, CAMK2B críptico reverso: 5′-GAGTGCAGAGACTTCCCCC; SYT7 críptico hacia adelante: 5′-GCAGTGAGAAGAAGGCTATCAA; SYT7 críptico inverso 5′-CGGCAGACTGGAGCCT; GAPDH adelante: 5′-GTTCGACAGTCAGCCGCATC, GAPDH atrás: 5′-GGAATTTGCCATGGGTGGA; y RPLP0 adelante: 5′-TCTACAACCCTGAAGTGCTTGAT; RPLP0 inverso: 5′-CAATCTGCAGACAGACACTGG.

Los análisis estadísticos se realizaron en GraphPad Prism 9 (software GraphPad). Para evaluar las diferencias en los niveles de proteína pTDP-43 o ARN críptico entre casos de enfermedad y controles, para cada región, realizamos ANOVA unidireccional seguido de pruebas de comparación múltiple de Dunn como se indica en las leyendas de las figuras. Al comparar los niveles de ARN críptico entre casos de AD-TDP y casos de AD sin TDP, se utilizó la prueba de Mann-Whitney. Además, también realizamos modelos de regresión lineal de una sola variable (no ajustados) y multivariables (ajustados) para evaluar las diferencias entre AD-TDP y otros grupos de estudio (Tablas). Los modelos multivariables se ajustaron por edad al momento de la muerte, sexo y RIN para los ARN crípticos, y por edad al momento de la muerte y sexo para la proteína pTDP-43. Debido a la distribución sesgada de los datos, el ARN críptico y el pTDP-43 se analizaron en la escala logarítmica de base 10. Los coeficientes de regresión (β) y los intervalos de confianza (IC) del 95% se estimaron e interpretaron como la diferencia de medias, con base en la escala logarítmica 10, entre todos los casos de AD-TDP (grupo de referencia) y los otros grupos de estudio. Para pTDP-43, los valores de P inferiores a 0,0167 se consideraron estadísticamente significativos después de ajustar para los tres análisis separados de AD-TDP versus CN, AD-TDP versus AD sin TDP y AD-TDP versus FTLD-TDP. Para el ARN críptico, los valores de P inferiores a 0,025 se consideraron estadísticamente significativos después de ajustar para los tres análisis separados de AD-TDP versus controles (CN + AD sin TDP) y AD-TDP versus FTLD-TDP.

Las asociaciones entre los niveles de ARN críptico y proteína pTDP-43 se evaluaron en casos de AD-TDP y FTLD-TDP utilizando modelos de regresión lineal de una sola variable y multivariables. Tanto los niveles de ARN críptico como de proteína pTDP-43 se analizaron utilizando la escala logarítmica de base 10. El modelo multivariable se ajustó por edad, sexo, RIN y subtipo TDP-43, y los valores de P <0,01 se consideraron estadísticamente significativos. Para evaluar las diferencias en los niveles de ARN críptico dentro de los subtipos de TDP-43, en AD-TDP y FTLD-TDP, también se realizaron modelos de regresión lineal de una sola variable y multivariable como se describe, y donde se estableció TDP-43 tipo A/α como referencia. grupo. El modelo multivariable se ajustó por edad, sexo, RIN y niveles de pTDP-43, y los valores de P <0,05 se consideraron estadísticamente significativos.

Para evaluar la capacidad de los ARN crípticos para discriminar casos de AD-TDP o FTLD-TDP de los controles, estimamos el área bajo la curva característica operativa del receptor (AUC) junto con un intervalo de confianza (IC) del 95% para cada uno de los ARN crípticos en cada región. Es de destacar que un valor de AUC de 0,5 corresponde a una capacidad de predicción igual a la del azar, y un AUC de 1,0 representa una capacidad de predicción perfecta.

Nuestra cohorte de estudio incluyó un total de 192 casos post mortem clasificados en cuatro grupos principales: 27 casos cognitivamente normales (CN) (mediana de Braak NFT estadio II, Thal fase 0), 27 casos de EA sin patología TDP-43 (AD sin TDP), 71 Casos de EA con patología TDP-43 confirmada (AD-TDP) y 67 casos de FTLD-TDP (Tabla 1). Todos los casos de EA tuvieron una mediana de estadio Braak NFT de VI y fase Thal de 5, mientras que los casos de FTLD-TDP presentaron Braak NFT más bajos (mediana I-II, rango: 0 a IV-V) y fase Thal (mediana 1, rango: 0). –5) (Tabla 1). La mediana de edad de muerte para el grupo AD-TDP fue de 84 años, la mediana de edad de muerte para FTLD-TDP fue menor, 71 años, y la mediana de edad de muerte para CN y AD sin TDP-43 fue de 79 y 78 años, respectivamente. (Tabla 1). Nuestro estudio incluyó números similares de hombres y mujeres, cuando fue posible, según la disponibilidad de tejido. Los grupos AD-TDP y CN mostraron la proporción más alta y más baja de mujeres, respectivamente (Tabla 1). La duración de la enfermedad en los casos de EA, independientemente de la presencia de patología TDP-43, fue de 9 a 10 años y la edad media de aparición de la enfermedad fue de 70 a 73 años (Tabla 1). Como se esperaba, la duración de la enfermedad en los casos de FTLD-TDP fue más corta (mediana 5 años, rango: 1 a 25 años) y el inicio de la enfermedad fue más temprano (mediana 64 años, rango: 42 a 90 años) (Tabla 1). Tanto el grupo AD-TDP como el FTLD-TDP incluyeron un número similar de casos de dos subtipos de TDP-43: tipo α (N = 36) y β (N = 35) en AD-TDP, y tipo A (N = 32) y B (N = 35) en FTLD-TDP (Tabla 1).

Para evaluar la disfunción de TDP-43 en AD-TDP, primero evaluamos tejidos cerebrales post mortem de tres regiones cerebrales diferentes: amígdala, hipocampo y corteza frontal. Los criterios para seleccionar estas áreas específicas se basaron en el esquema de depósito de TDP-43 en la EA que describe una acumulación inicial de TDP-43 en la amígdala (etapa 1) seguida de patología en el hipocampo y la circunvolución occipitotemporal (etapas 2 a 3), el prosencéfalo basal y estriado ventral (etapas 4 a 5) y último en la corteza frontal (etapa 6) (Fig. 1A) [21,22,23]. Es importante destacar que se sabe que estas mismas regiones acumulan patología TDP-43 en FTLD-TDP [24, 46], lo que nos permite evaluar si los cambios resultantes de la disfunción de TDP-43 en FTLD-TDP también se observan en AD-TDP. Dado que pTDP-43 es un marcador sensible y específico de la patología de TDP-43 [29, 35, 45], cuantificamos los niveles de proteína pTDP-43 en las tres regiones del cerebro utilizando un inmunoensayo basado en Meso Scale Discovery (MSD). Encontramos una acumulación significativa de proteína pTDP-43 en la fracción soluble en urea de las tres regiones (amígdala, hipocampo y corteza frontal) de los casos de FTLD-TDP (Fig. 1B). En AD-TDP, los niveles de proteína pTDP-43 estaban notablemente elevados en la amígdala, la región principalmente afectada por la patología TDP-43; Los niveles también se elevaron significativamente en el hipocampo, aunque en menor medida (Fig. 1B). No se encontró una acumulación significativa de pTDP-43 en la corteza frontal de los casos de AD-TDP (Fig. 1B), lo que coincide con la fisiopatología de AD-TDP, donde una proporción muy pequeña de casos presenta patología de TDP-43 en esta región [21,22,23]. ]. Como se esperaba, todos los casos de control, independientemente de su clasificación como cognitivamente normal (CN) o EA sin TDP-43 (AD sin TDP), no mostraron acumulación de pTDP-43 en ninguna región (Fig. 1B). Además, la acumulación de pTDP-43 en la amígdala y el hipocampo de los casos de AD-TDP aumentó significativamente en comparación con los controles (CN y AD sin TDP), y significativamente menor que los casos de FTLD-TDP después de ajustar por sexo y edad al morir ( Tabla S2).

La patología TDP-43 se acumula en la amígdala y el hipocampo de AD-TDP. (A) Descripción gráfica de la estadificación de AD-TDP basada en el patrón de depósito de TDP-43 de la amígdala (etapa 1), seguido del hipocampo y la circunvolución occipitotemporal (etapas 2 a 3), el prosencéfalo basal y el cuerpo estriado ventral (etapas 4 a 5) y último en la corteza frontal (etapa 6). Creado con BioRender.com. (B) Cuantificación de los niveles de proteína pTDP-43 en controles cognitivamente normales (CN), cohortes de EA y FTLD en tres regiones del cerebro: amígdala, hipocampo y corteza frontal (ver Tabla 1), utilizando un inmunoensayo (ver Métodos). Los datos se presentan como media ± SEM. El número de casos está incluido en las cifras. Los análisis estadísticos se realizaron mediante ANOVA unidireccional siguiendo las pruebas de comparación múltiple de Dunn: *P < 0,05, **P < 0,005, *** P < 0,0005, ****P < 0,0001, ns: no significativo

Habiendo validado la presencia de patología TDP-43 en diferentes regiones de los cerebros AD-TDP y FTLD-TDP, a continuación buscamos evaluar si estas mismas regiones demostraban evidencia de disfunción TDP-43. La acumulación aberrante de objetivos de ARN crípticos en tejidos de ELA y FTLD con patología TDP-43 (p. ej., corteza frontal, corteza motora, médula espinal, etc.) ha sido el foco de estudios recientes [29,30,31,32, 34, 35]. Estos estudios encontraron que, en ausencia de TDP-43, los ARN crípticos se expresan a partir de genes con funciones clave en las redes neuronales. En particular, los ARN crípticos codificados a partir de STMN2 (crecimiento neuronal, regeneración axonal, transducción de señales), KCNQ2 (excitabilidad neuronal), UNC13A (liberación de neurotransmisores en la sinapsis), CAMK2B (plasticidad neuronal y formación de sinapsis) y SYT7 (exocitosis de células secretoras y vesículas sinápticas) se han validado en la corteza frontal de ELA y FTLD-TDP [29, 34, 35]. Además, algunos son detectables como péptidos en ALS/FTD CSF [34]. De hecho, validamos la acumulación de cinco ARN crípticos en la corteza frontal de FTLD-TDP en esta cohorte de estudio (Fig. S1, Tabla S3). Es de destacar que no detectamos una acumulación significativa en la corteza frontal de los casos de AD-TDP, probablemente debido a la escasez de patología TDP-43 en esta región (ver Fig. 1). Por el contrario, encontramos acumulaciones significativas de ARN crípticos tanto en la amígdala (Fig. 2A) como en el hipocampo (Fig. 2B) de AD-TDP en comparación con los controles (Ctrl: CN + AD sin TDP), incluso después de ajustar por posibles variables de confusión. edad al momento de la muerte, sexo y número de integridad del ARN (RIN), Tabla S4]. Es de destacar que combinamos CN y AD sin grupos TDP, denominados controles en este documento, ya que ambos grupos son negativos para la acumulación de pTDP-43. No obstante, se encontraron resultados similares al comparar AD-TDP con AD sin TDP (Fig. S2). Además, si bien la acumulación de ARN crípticos parecía mayor en FTLD-TDP, no fue significativamente mayor que en AD-TDP después de ajustar por edad al momento de la muerte, sexo y RIN (Tabla S4). En conjunto, nuestros resultados indican que la EA con patología TDP-43 acumula ARN crípticos en regiones del cerebro afectadas por la patología TDP-43.

Los ARN crípticos aberrantes se acumulan en la amígdala y el hipocampo de AD-TDP. Los niveles de ARN críptico (STMN2, KCNQ2, UNC13A, CAMK2B y SYT7) se midieron mediante qRT-PCR en la amígdala (A) y el hipocampo (B) de los controles (Ctrl: CN, representado por círculos blancos + AD sin TDP, representado por naranja círculos), casos AD-TDP y FTLD-TDP. El número de casos está incluido en las cifras. Los datos se presentan como media ± SEM. Los análisis estadísticos se realizaron mediante ANOVA unidireccional siguiendo las pruebas de comparación múltiple de Dunn: *P < 0,05, **P < 0,005, *** P < 0,0005, ****P < 0,0001, ns: no significativo

En estudios anteriores, nosotros y otros demostramos que la carga de pTDP-43 está fuertemente asociada con los niveles de ARN crípticos en la corteza frontal de ELA y FTLD-TDP. También observamos una correlación entre los niveles de pTDP-43 y la acumulación de los cinco ARN crípticos en la corteza frontal FTLD-TDP (Tabla S5). Curiosamente, la correlación de la proteína pTDP-43 y los ARN crípticos fue más significativa en la corteza frontal y la amígdala, pero menos en el hipocampo (Tabla S5). En AD-TDP, encontramos asociaciones significativas entre los ARN crípticos y pTDP-43 tanto en la amígdala como en el hipocampo, incluso después de ajustar por edad en el momento de la muerte, sexo, RIN y subtipo de TDP-43 (Tabla 2). Entre todos los ARN crípticos evaluados, el ARN críptico de KCNQ2 se asoció consistentemente con una mayor carga de pTDP-43 en ambas regiones del cerebro (Tabla 2).

A continuación, buscamos evaluar si el tipo y la distribución de las inclusiones de TDP-43 estaban asociados con los niveles de ARN crípticos. En FTLD-TDP, TDP-43 tipo A y B son los subtipos más frecuentes. El TDP-43 tipo A tiene la patología TDP-43 más ampliamente distribuida y presenta una gama más amplia de tipos de inclusión, mientras que el TDP-43 tipo B se caracteriza predominantemente por inclusiones citoplasmáticas neuronales y, en ocasiones, se asocia con enfermedad de la neurona motora [47]. En nuestra cohorte de estudio, observamos que FTLD-TDP tipo B tendía a tener niveles más bajos de carga de pTDP-43 en la corteza frontal, aunque no alcanzó significación estadística (Fig. S3A). De los cinco ARN crípticos, los niveles de ARN críptico KCNQ2 en la corteza frontal y ARN críptico CAMK2B en la amígdala fueron significativamente más bajos en FTLD-TDP TDP-43 tipo B, después de ajustar por edad al momento de la muerte, sexo, RIN y pTDP-43. niveles (Tabla S6). No se observaron diferencias específicas de subtipo para los otros tres ARN crípticos (Tabla S6). En AD-TDP también se ha descrito un esquema de estadificación de TDP-43 similar, con TDP-43 tipo α parecido a TDP-43 tipo A en FTLD-TDP, y TDP-43 tipo β a menudo asociado con neuronas que también tienen agregados tau en el forma de NFT [25, 26]. De manera similar a lo que se observó en FTLD-TDP tipo B, los casos de AD-TDP con TDP-43 tipo β mostraron una menor acumulación de pTDP-43, pero esto no fue significativo (Fig. S3B). Solo los niveles de ARN críptico de STMN2 en la amígdala fueron significativamente más bajos en AD-TDP tipo β después de ajustar por edad en el momento de la muerte, sexo, RIN y niveles de pTDP-43 (Tabla S7). Una vez más, no hubo cambios en los niveles de los otros ARN crípticos en los subtipos de TDP-43 (Tabla S7). En general, nuestros resultados confirman fuertes asociaciones de acumulación de ARN críptico con la carga de pTDP-43 en FTLD-TDP y AD-TDP. Además, nuestros datos demostraron que la acumulación de ARN críptico era en gran medida independiente del subtipo TDP-43.

Para evaluar la capacidad de cada uno de los ARN crípticos para distinguir los casos positivos de TDP-43 de los negativos de TDP-43, realizamos análisis de características operativas del receptor (ROC) y calculamos el área bajo la curva (AUC) para cada ARN críptico en FTLD-TDP. y AD-TDP en comparación con los controles. Como se esperaba, la capacidad discriminatoria de los cinco ARN crípticos fue muy significativa (P <0,0001) en la corteza frontal y la amígdala en FTLD-TDP, con un AUC que oscila entre 0,79 y 0,98 en la amígdala y entre 0,81 y 0,94 en la corteza frontal (Fig. S4). . La capacidad discriminatoria de los ARN crípticos en el hipocampo de los casos de FTLD-TDP fue más variable (AUC: 0,67–0,95), pero aún fue estadísticamente significativa (P <0,005, Fig. S4). En AD-TDP, cuatro (STMN2, KCNQ2, UNC13A, SYT7) de los cinco ARN crípticos pudieron distinguir los casos de TDP-43 de los controles, tanto en la amígdala como en el hipocampo, aunque la significancia y los valores de AUC fueron menores en esta última región. (Figura 3A). Curiosamente, los niveles de ARN críptico KCNQ2 y UNC13A tuvieron la capacidad discriminatoria más significativa en AD-TDP. Es de destacar que el patrón de capacidad discriminatoria en AD-TDP fue similar al de FTLD-TDP, y los ARN crípticos KCNQ2 y UNC13A mostraron la mayor significancia y valores de AUC (Fig. 3B). En general, nuestros datos demuestran que los niveles de ARN críptico muestran una capacidad confiable para discriminar los casos positivos de TDP-43 de los controles tanto en FTLD-TDP como en AD-TDP.

El ARN críptico puede discriminar los casos de AD-TDP de los controles. (A) Imágenes representativas de la capacidad discriminatoria de los ARN crípticos para distinguir los casos de AD-TDP de los controles, evaluadas mediante análisis de características operativas del receptor (ROC), en la amígdala (izquierda; AD-TDP, N = 69; controles, N = 49) e hipocampo (derecha; AD-TDP, N = 71; controles, N = 54). Los valores del área bajo la curva (AUC), los intervalos de confianza (IC) del 95 % y los valores de P para cada ARN críptico se incluyen en la tabla inferior. (B) Imagen representativa del patrón de capacidad discriminatoria comparable de los ARN crípticos para los casos AD-TDP y FTLD-TDP en la amígdala

La disfunción de TDP-43 da como resultado una falta de represión de empalme que conduce a la acumulación aberrante de ARN crípticos en regiones cerebrales de ELA y FTLD-TDP con marcada patología de TDP-43 [19, 27,28,29,30,31,32,33, 34,35]. Aquí, nuestro objetivo fue evaluar hasta qué punto la disfunción de TDP-43 también está presente en AD-TDP mediante la evaluación de la acumulación de ARN crípticos característicos de FTLD-TDP en la amígdala, el hipocampo y la corteza frontal. De acuerdo con la distribución topográfica de las inclusiones de TDP-43, pTDP-43 se acumuló significativamente en las tres regiones en FTLD-TDP, y la amígdala y la corteza frontal mostraron la carga más alta. Por el contrario, AD-TDP tuvo una mayor acumulación en la amígdala, seguida por el hipocampo, y ninguna acumulación detectable en la corteza frontal. Esto último no es sorprendente ya que sólo una pequeña proporción de los casos de AD-TDP tienen patología TDP-43 en la corteza frontal [21,22,23]. Curiosamente, los niveles de pTDP-43 en la amígdala y el hipocampo de AD-TDP fueron más bajos que los de FTLD-TDP, incluso después de corregir las variables de confusión. Dado que el curso temporal de FTLD-TDP es relativamente más corto que el de AD-TDP, es tentador especular que la deposición mejorada de pTDP-43 puede correlacionarse con el curso más agresivo de la enfermedad en FTLD-TDP. Por otro lado, la acumulación de proteína pTDP-43 puede representar sólo una fracción de la función nuclear reducida de TDP-43. De hecho, la pérdida de TDP-43 nuclear sin patología manifiesta de TDP-43 se ha asociado con neurodegeneración [48, 49] y es suficiente para acumular objetivos de ARN crípticos de TDP-43 [28, 41]. Por lo tanto, la evaluación de los cambios de empalme resultantes de la agregación o de los niveles reducidos de TDP-43 nuclear puede proporcionar herramientas adicionales para evaluar la gravedad de la disfunción del TDP-43.

Se encontró que varios ARN crípticos se acumulaban en los cerebros AD-TDP y FTLD-TDP, en las regiones más afectadas por la proteinopatía TDP-43, pero estaban ausentes en los controles cognitivamente normales y en los cerebros con control AD ​​sin TDP. En particular, evaluamos los ARN crípticos en STMN2 y UNC13A, los cuales validamos previamente en casos de FTLD-TDP [29, 35]. STMN2 es una fosfoproteína neuronal altamente expresada durante el desarrollo neuronal y en el cerebro adulto [50]. Se ha implicado en la dinámica de los microtúbulos, tiene un papel en la regeneración axonal [51,52,53] y es importante para el mantenimiento de la unión neuromuscular [36,37,38,39]. Si bien el procesamiento incorrecto de STMN2 debido a la pérdida de función de TDP-43 no se ha informado previamente en la EA, se ha implicado a otros miembros de la familia de proteínas estatmina con la patogénesis de la EA. Por ejemplo, los niveles de proteína y ARN STMN1 disminuyeron y aumentaron, respectivamente, en los cerebros con EA [54]. Curiosamente, los niveles de proteína STMN1 y el número de NFT, pero no de placas, estaban inversamente correlacionados [54]. La acumulación de ARN críptico de STMN2 en ELA/FTLD-TDP se acompaña de una disminución del ARN y la proteína de STMN2 de longitud completa [31, 32, 35]. Es interesante destacar que se encontró que STMN2 de longitud completa no estaba alterado tanto en los niveles de ARN como de proteína en la EA; sin embargo, no se informó el estado de TDP-43 de estos casos [55]. Por lo tanto, es posible que el STMN2 críptico, o la consiguiente disminución del STMN2 de longitud completa, pueda desempeñar un papel patogénico en AD-TDP.

Anteriormente se informó que las variantes genéticas en el locus UNC13A confieren un mayor riesgo de ELA/DFT [56, 57], y estudios recientes demuestran que el haplotipo de riesgo no solo se localiza dentro del exón críptico en sí, sino que también conduce a una menor capacidad de TDP- 43 y otros hnRNP para unirse y reprimir la inclusión de exones crípticos en UNC13A [29, 30, 58]. Es interesante señalar que los niveles reducidos de Unc13a se han asociado con un procesamiento deficiente de la proteína precursora de amiloide [59, 60], lo que sugiere que los cambios que afectan el empalme de UNC13A aguas abajo de la disfunción de TDP-43 pueden ser perjudiciales en la EA.

También observamos la acumulación de ARN crípticos CAMK2B y SYT7 en AD-TDP. Estos dos genes codifican proteínas implicadas en la regulación dependiente del calcio del tráfico de membranas y la transmisión sináptica. Si bien se sabe menos sobre si estos genes pueden influir en la EA, ambos se han asociado con cambios en la plasticidad sináptica en modelos de ratón con EA [61, 62]. Por lo tanto, nuestros datos resaltan aún más la importancia de los cambios en estos genes para la EA.

La disfunción de TDP-43 en FTLD-TDP y AD-TDP también provoca un empalme incorrecto en el regulador del canal de potasio KCNQ2. A diferencia de otros eventos de empalme crípticos, la pérdida de TDP-43 conduce a la exclusión de un exón canónico en el marco en KCNQ2, en lugar de la inclusión de un exón novedoso. Este evento "skiptic" conduce a un ARN que codifica una proteína que carece de una secuencia del dominio de poro, que es necesaria para la conducción de potasio. KCNQ2 forma parte de los canales M y las mutaciones en KCNQ2 se asocian con una disminución de la excitabilidad neuronal y epilepsia neonatal [63]. De hecho, KCNQ2 se ha asociado con el deterioro cognitivo durante el envejecimiento normal [64], y los bloqueadores de los canales M se han propuesto como posibles objetivos terapéuticos para tratar el deterioro cognitivo en la EA [63, 65]. Además, se ha sugerido que el depósito de beta amiloide puede afectar los niveles de KCNQ2 [66, 67], lo que respalda aún más su posible contribución a la fisiopatología de la EA.

La acumulación de ARN crípticos fue paralela al patrón anatómico de acumulación de pTDP-43, con niveles elevados tanto en la amígdala como en el hipocampo de AD-TDP y FTLD-TDP. Si bien la carga de ARN crípticos inicialmente parecía menor en los casos de AD-TDP en comparación con FTLD-TDP tanto en la amígdala como en el hipocampo, estas diferencias desaparecieron después de corregir por edad y sexo. La acumulación de ARN crípticos también fue muy significativa en la corteza frontal de FTLD-TDP, donde la carga era similar a la de la amígdala, pero la corteza frontal de AD-TDP no mostró depósito de pTDP-43 ni acumulación de ARN críptico. Dado que los casos de FTLD-TDP analizados tuvieron una duración de la enfermedad más corta (mediana de 5 años, rango: 1 a 25 años) que los casos de AD-TDP (mediana de 10 años, rango: 3 a 23 años), nuestros resultados sugieren que la acumulación de Los ARN crípticos pueden ser más rápidos en FTLD-TDP. Al mismo tiempo, el depósito de patología TDP-43 y ARN crípticos en la corteza frontal en FTLD-TDP puede explicar un fenotipo de enfermedad más agresivo en FTLD-TDP en comparación con AD-TDP. Queda por estudiar más a fondo por qué la disfunción de TDP-43 en la corteza frontal es un evento temprano en FTLD-TDP, pero tardío en AD-TDP.

También evaluamos si diferentes subtipos de TDP-43 podrían influir en la acumulación de objetivos de ARN crípticos regulados por TDP-43. Si bien algunos ARN crípticos estaban presentes en un grado menor en FTLD-TDP tipo B y AD-TDP tipo β, no hubo patrones de expresión consistentes entre objetivos o regiones del cerebro. Esto es intrigante para AD-TDP, ya que la codeposición de TDP-43 en NFT es común en AD-TDP tipo β, pero no pareció afectar la disfunción de TDP-43 en comparación con AD-TDP tipo α. En general, nuestros estudios sugieren que la acumulación de ARN críptico tanto en AD-TDP como en FTLD-TDP es el resultado de la pérdida de la función nuclear de TDP-43, independientemente del tipo de inclusión de TDP-43, y la disfunción de TDP-43 tanto en AD como en FTLD puede resultar en una acumulación de ARN críptico en AD-TDP y FTLD-TDP. Mecanismos de la enfermedad.

La contribución específica de los ARN crípticos a la patogénesis de la enfermedad aún no está clara. La inclusión de exones crípticos en algunos de estos genes conduce a codones de parada prematuros (STMN2, UNC13A, SYT7, CAMK2B), que pueden conducir a una rápida degradación del ARN o de sus respectivas proteínas codificadas truncadas. Otros dan como resultado la incorporación de exones en marco sin introducir codones de parada (KCNQ2) y conducen a la síntesis de proteínas estables con posibles funciones nocivas. De hecho, algunos de estos péptidos crípticos predichos (KCNQ2, CAMK2B, SYT7) se han identificado en neuronas con depleción de TDP-43 y en el LCR de pacientes con ELA/DFT [34]. Estos estudios no sólo subrayan la importancia de comprender el papel de estas proteínas de novo en la patogénesis de la enfermedad, sino que también sugieren que algunas pueden servir como marcadores de la disfunción de TDP-43. La capacidad de detectar ARN crípticos puede diferir debido a la abundancia de transcripciones, KCNQ2 y UNC13A se asocian mejor con la carga de pTDP-43 tanto en AD-TDP como FTLD-TDP, y diferencian consistentemente los casos positivos para TDP-43 de los controles. Nuestra observación de que algunos de los mismos objetivos identificados en AD-TDP que en ALS y FTLD-TDP sugiere que los biomarcadores de disfunción de TDP-43 desarrollados en ALS y FTD pueden servir para identificar pacientes con EA con patología TDP-43. Dado que la patología TDP-43 se asocia con peores resultados en la EA [14,15,16], es fundamental comprender mejor el papel de los eventos de empalme incorrecto en la EA.

Nuestro estudio aprovechó una gran cohorte de tejidos postmortem clínica y patológicamente bien caracterizados, con análisis de tres regiones cerebrales diferentes relevantes para la deposición de TDP-43. Además de la inclusión de controles cognitivamente normales, los casos de EA sin patología TDP-43 ayudan claramente a confirmar que la acumulación de ARN críptico en la EA depende de la patología TDP-43. Los puntos fuertes adicionales del estudio incluyen el uso de tejidos de alta calidad (alto RIN) y nuestra capacidad para cuantificar pTDP-43 y la carga de ARN críptico. Nuestro estudio también tiene algunas limitaciones. Si bien evaluamos algunos ARN crípticos, se han descrito ARN crípticos adicionales en ALS/FTLD-TDP que también pueden estar mal regulados en AD-TDP. Una limitación de este estudio es que no conocemos la contribución específica de estos objetivos a la enfermedad. Por lo tanto, definir el impacto funcional de la acumulación de ARN críptico en la patobiología de la EA es un paso futuro esencial. Otra limitación es que solo se utilizó un método para determinar la presencia de ARN crípticos. Los métodos adicionales, como los análisis de datos de secuenciación de ARN o estudios de imágenes basados ​​en ARN, si bien tienen sus limitaciones, serían de beneficio adicional, como hemos demostrado anteriormente [29, 35]. Finalmente, si bien nuestros datos muestran que UNC13A y KCNQ2 fueron más capaces de discriminar los casos de TDP-43 de los controles y se correlacionaron mejor con la carga de pTDP-43 tanto en AD-TDP como en FTLD-TDP, no podemos concluir qué ARN o combinación de ARN puede ser el mejor candidato para el desarrollo de biomarcadores. De hecho, medir los niveles de proteínas crípticas puede ser más relevante para los esfuerzos de descubrimiento de biomarcadores.

En general, encontramos que los ARN crípticos regulados por TDP-43 se acumulan en tejidos y enfermedades de diferentes etiologías pero con patología TDP-43. El hecho de que los ARN crípticos en la ELA/FTLD-TDP también se acumulen en los casos de AD-TDP sugiere un mecanismo común que implica cambios en el metabolismo del ARN en ambas enfermedades. Nuestros hallazgos tienen implicaciones significativas para ampliar nuestra comprensión de los mecanismos patogénicos de AD-TDP y ayudar en el desarrollo de biomarcadores para identificar casos de EA con patología TDP-43. Los esfuerzos futuros para restaurar los eventos de empalme incorrecto resultantes de la disfunción de TDP-43 pueden ser un enfoque terapéutico prometedor para AD-TDP y ALS/FTLD-TDP. Por ejemplo, restaurar el empalme de STMN2 es suficiente para restaurar los déficits de regeneración axonal resultantes de la disfunción de TDP-43 [32]. Además, el uso de oligonucleótidos antisentido puede servir como una herramienta eficaz para restaurar los defectos de empalme de STMN2 in vivo [42], y es el objetivo de los ensayos clínicos en curso (ensayo QRL-201: NCT05633459). En total, se espera que los ARN crípticos regulados por TDP-43 faciliten la generación de herramientas no solo para evaluar la disfunción de TDP-43 en biofluidos ante-mortem, sino que también representen nuevos objetivos para la intervención terapéutica, lo que beneficiaría múltiples proteinopatías de TDP-43. incluido el anuncio.

Todos los datos generados o analizados durante este estudio se incluyen en este artículo publicado [y sus archivos de información complementaria], o están disponibles a través del autor correspondiente previa solicitud razonable.

La esclerosis lateral amiotrófica

enfermedad de alzheimer

AD con patología TDP-43

Área bajo la curva

Proteína quinasa II beta dependiente de calcio/calmodulina

Intervalo de confianza

Cognitivamente normal

Fluido cerebroespinal

Degeneración del lóbulo frontotemporal

FTLD con patología TDP-43

Miembro 2 de la subfamilia de canales dependientes de voltaje de potasio

Encefalopatía TDP-43 relacionada con la edad, de predominio límbico

Enredo neurofibrilar

número de integridad del ARN

Característica Operativa del Receptor

Error estandar de la media

Estatmina 2

Sinaptotagmina 7

TDP-43 fosforilado

Proteína de unión al ADN TAR 43 kDa

Homólogo A de Unc-12

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Agradecemos a Wanhao Chi y Evangelos Kiskinis por diseñar y compartir los cebadores qRT-PCR KCNQ2. También agradecemos a todos los pacientes y sus familias por su contribución a este estudio.

Este trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud (U54NS123743 a LP & MP; RF1NS120992 a MP y KAJ; R35NS097273 a LP; P01NS084974 a LP; R01AG37491 a KJ; P30AG062677 a RCP y LP; U19AG063911 a BFB y LP), Target ALS (a MP), el Centro Robert Packard para la Investigación de ELA de la Universidad Johns Hopkins (a LP), una beca BrightFocus ADR (A2020279F a SP).

Departamento de Neurociencia, Mayo Clinic, Jacksonville, FL, EE. UU.

Virginia Estates Ayuso, Sarah Pickles, Tiffany Todd, Mei Yue, Karen Jansen-West, Yuping Song, Jesús González Bejarano, Bailey Rawlinson, Michael DeTure, Dennis W. Dickson, Leonard Petrucelli y Mercedes Prudencio

Programa de Posgrado en Neurociencia, Escuela de Posgrado en Ciencias Biomédicas de Mayo Clinic, Jacksonville, FL, EE. UU.

Virginia Estates Ayuso, Sarah Pickles, Tiffany Todd, Michael DeTure, Dennis W. Dickson, Leonard Petrucelli y Mercedes Prudence

Departamento de Neurología, Mayo Clinic, Jacksonville, FL, EE. UU.

Neill R. Graff-Radford

Departamento de Neurología, Mayo Clinic, Rochester, MN, EE. UU.

Bradley F. Boeve, David S. Knopman, Ronald C. Petersen y Keith A. Josephs

Departamento de Investigación, Neurociencia, Facultad de Medicina de Mayo Clinic, 4500 San Pablo Rd, Jacksonville, FL, 32224, EE. UU.

Mercedes Prudencio

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VEA, KAJ, DWD, LP y MP conceptualizaron y diseñaron el estudio. VEA y MP llevaron a cabo la investigación. VEA, SP, MY, KJ-W, YS, JGB y MP desarrollaron el trabajo de laboratorio. BR, MD, NRG, BFB, DSK, RCP, DWD, KAJ y LP proporcionaron recursos. VEA y MP realizaron la curación de datos, el análisis formal y escribieron el borrador del manuscrito original, que fue revisado por todos los coautores y editado por VEA, SP, TT, DSK, DWD, KAJ y MP. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.

Correspondence to Mercedes Prudencio.

El Banco de Cerebros de Mayo Clinic Florida proporcionó tejidos cerebrales humanos postmortem de la amígdala, el hipocampo y la corteza frontal. El diagnóstico fue determinado de forma independiente por neurólogos y neuropatólogos capacitados mediante exámenes neurológicos y patológicos, respectivamente. Todos los participantes, o sus familiares más cercanos, dieron su consentimiento informado por escrito y todos los protocolos fueron revisados ​​y aprobados por la Junta de Revisión Institucional y el Comité de Ética de Mayo Clinic.

Todos los autores han revisado el manuscrito final y dan su consentimiento para la publicación.

BFB recibe una subvención de investigación institucional de Alector, Biogen, Transposon, Cognition Therapeutics y GE Healthcare. BFB recibe honorarios por actividades de SAB para el Consorcio Tau. LP es consultor de Expansion Therapeutics. DSK forma parte de una Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos para el estudio de la Unidad de Tratamiento de la Red de Alzheimer de Herencia Dominante. DSK formó parte de una junta de seguimiento de seguridad de datos para una terapia tau para Biogen (hasta 2021), pero no recibió ninguna compensación personal. DSK es investigador en ensayos clínicos patrocinados por Biogen, Lilly Pharmaceuticals y la Universidad del Sur de California. DSK ha trabajado como consultor para Roche, Samus Therapeutics, Magellan Health, Biovie y Alzeca Biosciences, pero no recibe ninguna compensación personal. DSK asistió a una reunión del consejo asesor de Eisai sobre lecanemab el 2 de diciembre de 2022, pero no recibió ninguna compensación. DSK recibe financiación del NIH. Todos los demás autores declaran no divulgar ni tener conflictos de intereses relacionados con el contenido del artículo.

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Reimpresiones y permisos

Estades Ayuso, V., Pickles, S., Todd, T. et al. Los ARN crípticos regulados por TDP-43 se acumulan en los cerebros de la enfermedad de Alzheimer. Mol Neurodegeneración 18, 57 (2023). https://doi.org/10.1186/s13024-023-00646-z

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Recibido: 22 de mayo de 2023

Aceptado: 04 de agosto de 2023

Publicado: 21 de agosto de 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s13024-023-00646-z

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